[00762377]若干绿色催化体系在五元氮杂环药物骨架构筑及手性氮碳磷键侧链修饰中的应用

该成果属于有机合成化学与药物化学领域，涉及生命科学等交叉学科。对肿瘤等重大疾病的精准医学研究和个性化临床治疗，依赖对结构多样的高效候选药物分子的不断发现和结构优化。基于特殊靶点选择性，以优势结构(尤其是活性多氮杂环母核)为起点设计抗肿瘤新药，经氮碳磷分子片的靶向结构修饰，可以提高创制新药的命中率。基于多样性导向合成(DOS)策略的多组分串联反应(MCRs)，因其有成键的高效性，高的官能团承载性及原子经济性等特点，倍受药物化学家重视。将其与高通量活性筛选结合，可为新药研究提供强有力的支撑。发现新型高效多组分串联合成法、快速构建新化学实体库、研究氮碳磷键侧链对药物活性的影响一直是药物化学中富有挑战性的前沿课题。该项目得到973前期计划和国家基金的支持，在探索新化学实体库构建的先进绿色催化合成体系中取得以下重要成果：基于国际热点领域的C-H键活化法，将关键前体及功能基团活性位点的合理设计进行系统化拓展，利用不同价态过渡金属催化及取代胺类活性中间体活化作用，在烯炔中高效引入多氮含氧杂环，发现了构建多取代吡咯、吡唑、中氮茚等氮杂五元环骨架的15类新反应体系(代表作1-6；其中代表作3为Chem.Commun.当月的封面论文；代表作4被评为该刊的“Hot article”)，并为复杂多环生物碱等的全合成提供了新方法。得到Org.Lett.副主编，巴黎高等物理化工学院资深专家J. Cossy教授在该刊文章中积极评价，并在Chem. Soc. Rev.(影响因子IF=33.38)上对课题组的工作作了专题评述。率先运用优势结构的重构原理，将烯/炔C-H活化的序列化新反应用于抗肿瘤母核的构建，实现了上述新化学实体的多样性导向合成的目标(代表作7，8)。中科院兰州化物所国家重点实验室副主任黄汉民研究员在Chem.Rev.(IF=46.568)上对课题组的工作作了专题评述。论文被加拿大公司-环球医药发现(GMD)选中为关键科学文章，并被Organic Chemistry Portal收载。首次提出“双中心结合理论模型”与“氮碳磷分子片靶向定位”相结合的分子重构策略。根据含磷手性分子片靶向肿瘤细胞凋亡通路中关键金属酶的特点，设计合成了三系列天然药物-手性氨基膦酸酯拼合物，发现氮碳磷手性侧链可显著提高母体活性，具靶向作用，产生抑制肿瘤细胞特殊信号通路转导的新机制，应用前景广阔。项目成果含SCI收录论文21篇(含JCR二区论文6篇；IF合计70；有6篇IF＞4.5；8篇IF=3.8-2.5)，被Angew. Chem.(IF=13.73)、ACS Catal.(IF=9.312)等SCI的Top期刊他引99次。获发明专利授权5项，培养博士和硕士20名(10人考取985名校博士)，1人被RSC评为“高被引作者”，5人次在全国学术会议上作报告。