[01257324]补肾抗风湿方药对AA大鼠骨组织RANKL/RANK/OPG系统的影响

一、课题来源与背景

（1）课题来源：国家自然科学基金（地区科学基金）课题（编号：81160488）。

（2）背景：类风湿关节炎（RA）是一种机体对自身滑膜发生免疫反应为主要表现的疾病，其特征是炎症性滑膜炎伴关节软骨和骨的破坏；骨质疏松（OP）是RA常见的临床合并症，破骨细胞及其功能增强是导致OP主要的原因，未经治疗者最终会丧失生活自理能力。目前RA及其并发的骨质疏松症无特效药及方法，且治疗本病的西药毒副作用较多，病人难以长期服用。国内很多学者利用中医中药对本病进行了很多研究，也取得了一定的效果，但还有许多问题尚未能得到解决。传统补肾中药具有治疗骨质疏松的作用，补肾抗风湿方药-寒痹康汤是笔者治疗活动期RA的经验方，内含有补肾和抗风湿药，具有补益肝肾、益气温经、祛风除湿止痛之功。临床应用取得明显疗效，无明显毒副作用；动物实验表明其能降低实验性关节炎大鼠血清TNF-α、IL-6及 IL-1β的水平，升高IL-4的水平。为了进一步研究开发寒痹康汤，我们申请并立项了国家自然科学基金课题，拟通过动物实验，从RANKL/RANK/OPG系统的角度揭示其作用机理。

二、研究目的与意义

本课题设立正常组、模型组、甲氨喋呤组及寒痹康汤高、中、低剂量组，以随机对照的原则，以寒痹康汤灌服胶原诱导性关节炎大鼠，通过检测各组大鼠骨组织RANKL 和 OPGmRNA 表达情况，从RANKL/RANK/OPG系统的角度揭示寒痹康汤治疗RA及其骨质疏松并发症的机理，为将其开发为新的治疗RA的药物提供理论和实验依据。同时，本项目的顺利完成，为传统经方治疗RA的研究提供了新的研究思路。

三、主要论点与论据

RA是一种慢性自身免疫性疾病，骨质疏松是其常见的临床合并症，也是RA患者影像学上最早期的改变之一。研究表明破骨细胞的大量形成和激活尚与RA关节软骨及骨破坏密切相关，RANKL/RANK/OPG系统是与破骨细胞分化及活化过程密切相关的细胞因子，在RA发病过程中的发挥关键作用。研究证实破骨细胞介导的骨破坏是通过细胞间相互作用和多种细胞因子调控而实现的，其中OPG/RANK/RANKL系统具有重要作用。破骨细胞及调节破骨细胞功能的OPG/RANKL系统与骨质疏松、RA的骨破坏有着密切的联系。OP在大部分RA患者中都会出现、发展。

除了关节部位局灶性骨侵蚀，系统性骨量丢失在RA患者中也是一个严重的健康问题，并有增加骨折的风险。因此针对RAOPG/RANK/RANKL系统的研究已成为当前的重点和热点之一。

目前RA及其并发的骨质疏松并发症并无特效治疗药物及方法，主要药物为非甾体消炎药及慢作用药，疗效不是十分肯定，且治疗本病的西药毒副作用较多，而传统补肾中药具有治疗骨质疏松的作用，因此研制开发新的能够通过影响RANKL/RANK/OPG系统而起到治疗RA及其并发的骨质疏松作用的药物是非常必要的。

但目前国内关于中药对类风湿关节炎RANKL/RANK/OPG系统影响的研究报道不多，也取得了一定的效果，但还有许多问题尚未能得到解决。因此研发新的治疗药物，尤其是中药，具有非常重要的意义。

寒痹康汤是笔者治疗活动期RA的经验方，由秦艽汤加淫羊藿、狗脊、青风藤组成，具有补益肝肾、益气温经、祛风除湿止痛之功。

我们应用寒痹康汤治疗RA患者，发现能明显降低患者的血沉、CRP、RF、Ig，能明显改善患者的晨僵、关节疼痛、关节肿胀、关节压痛及关节功能，疗效肯定，无明显毒副作用;动物实验表明其能降低实验性关节炎大鼠血清TNF-α、IL-6及 IL-1β的水平，升高IL-4的水平。

甲氨喋呤是目前公认的治疗RA疗效比较确实的药物，且常为药物临床研究的对照药物，本课题通过对胶原诱导性关节炎大鼠模型灌服寒痹康汤，检测各组大鼠骨组织RANKL 和OPGmRNA 表达情况，并与正常组、模型组、甲氨喋呤组进行比较，以期揭示寒痹康汤治疗RA的机理，为开发新的治疗RA的药物提供理论和实验依据。

一、创见与创新

（1）寒痹康汤为经典方（秦艽汤）与临床经验相结合的方剂，具有中医理论基础，具专科专病专药特色。

（2）首先探讨补肾抗风湿方药-寒痹康汤对类风湿关节炎RANKL/RANK/OPG系统的影响，进一步揭示其治疗类风湿关节炎的机理。

五、社会经济效益，存在的问题

（1）社会效益：①与国内同类药物研究相比，寒痹康汤对类风湿关节炎RANKL/RANK/OPG系统具有调节作用，能明显改善患者的临床症状及关节功能，且组成药物价格低廉，适合经济收入低的患者长期服用，可产生良好的社会效益。②建立科研队伍，培养科研骨干力量，培养硕士研究生。

（2）经济效益：RA是一种常见病，目前无法根治方法和药物，需要长期服药治疗。本课题通过对有较好前期研究基础的经验方进行实验研究，为将其进一步开发成为我区用于治疗RA的中药六类新药打下基础，可以为患者提供一种新的治疗药物，同时也将产生良好的经济效益。

（3）存在的问题：RA的发病原因和机制复杂，其治疗是多靶点的。临床应用发现寒痹康汤具有较好的疗效，内含不同作用的治疗药物，其治疗RA的作用也是多方面的，但由于条件有限，本课题只是研究了其对类风湿关节炎RANKL/RANK/OPG系统的影响，今后将从多个角度进行研究，进一步揭示其治疗RA的机理。