[01320470]多药组合试验的最优设计与分析研究

一、课题的研究背景与意义 本项目主要研究药物组合疗法的试验设计与统计分析问题。药物组合疗法是目前国际上治疗流行性病毒、癌症、高血压和HIV等复杂疾病的主要方法之一,其基本原理是通过各种不同药物之间的合理搭配,使药物产生多靶向治疗的效果,从而达到提高药效并降低副作用的目的。在过去的10 多年时间里,统计试验设计在药物组合的研究中发挥着越来越重要的作用,成为组合疗法关注的一个前沿热点。相关研究人员已意识到高质量的设计不仅有助于发现药物之间的合理搭配还能节约可观的试验成本。因此,对药物组合的试验设计与分析进行系统地研究具有重要的理论意义和医学价值。特别是在当前新冠病毒反复爆发的局部形势下,研制出有针对性的特效药依然是科学界需要攻关的课题。2020年下半年,国家医疗保障局发布了《2020年国家医保药品目录调整工作方案》（征求意见版）,拟将与新冠肺炎相似的呼吸系统疾病治疗用药纳入医保目录。在这一政策的引导下,通过精心的试验设计,将已有的能有效治疗相似病毒（例如SARS,MERS-Cov等）的药物组合起来使用可为治疗新冠病毒提供一条具有参考价值的途径。另一方面,由于病毒和癌细胞会不断地产生变异,对药物组合疗法的试验设计与分析展开系统的研究有助于抑制病毒和癌细胞的不良变异,从而大大加快新型药物研发的进程。 二、课题的主要研究内容与依据 本课题的主要研究内容有以下四个方面： （1）剂量-响应计算机模拟器的构建; （2）显著单个药效及药物之间交互效应的筛选方法; （3）多药组合试验最优设计的构造; （4）多药组合试验的数据分析。 研究以上科学问题的依据在于：由于传统的两三个药的组合疗法只能对有限的基因和蛋白质进行干涉,其治疗效果在很多前期和后期的临床试验中表现得不尽如人意,在组合疗法中增加用药的个数是提高治疗效果最容易想到的途径。尽管如此,系统地研究多药组合试验的最优设计与分析问题在本项目立项之前鲜有研究成果报道。之前的多药组合试验仍然是采用局部最优设计和简单的多项式建模方法,这对寻找药物之间的增效剂量组合效率不高。因此,对上述科学问题进行系统地研究有着非常重要的理论意义和实际价值。 三、课题的创新之处 本课题的创新之处主要体现在以下三个方面： （1）首次在多药组合试验中运用计算机试验技术,从而达到节约时间和成本的目的。 （2）为任意多个药物的组合试验构造最优设计,就目前已有的文献而言,这是开创性的工作。 （3）构建半参数的高维剂量-响应曲面模型,这将突破简单多项式模型的桎梏,从而提高了寻找增效剂量组合的几率。 四、课题所取得的成果 本课题的研究成果主要以学术论文的形式呈现。在课题进行期间,申请人发表SCI 论文8 篇（含接受）,此外课题组成员成员还发表了1 篇中文核心期刊,具体信息如下： （1）Huang, H.; Fang, H. B.*; Tan, M.*; Experimental Design for Multi-Drug Combination Studies Using Signaling Networks, Biometrics, 2018, 74 （2）：538-547, SCI, 已标注. （2）Huang, H.*; Lin, D. K. J.; Liu, M. Q.*; Zhang, Q.; Variable Selection for Kriging in Computer Experiments, Journal of Quality Technology, 2020, 52 （1）：40-53, SCI, 已标注。 （3）Huang, H. ; Chen, X.*; Compromise Design for Combination Experiment of Two Drugs, Computational Statistics ＆ Data Analysis, 2021, 157（2）：107150, SCI, 已标注. （4）Huang, H.*; Construction of Component Orthogonal Arrays with any Number of Components, Journal of Statistical Planning and Inference, 2021, 213 （3）：72-79, SCI, 已标注. （5）Huang, H.; Yu, H.; Liu, M. Q.; Wu, D. *; Construction of Uniform Designs and Complex-Structured Uniform Designs via Partitionable t-Designs, Statistica Sinica, 2021, doi: 10.5705/ss.202019.0173, SCI, 已标注。 （6）Huang, H.*; Multi-drug Combination Designs with Experiments in silico, Statistics and Its Interface,2021, doi: 10.4310/20-SII659, SCI, 已标注。 （7）Li, W.; Guo, B; Huang, H. ; Liu, M. Q.*; Semifoldover Plans for Three-level Orthogonal Arrays with Quantitative Factors, Statistical Papers, 2021, doi: https://doi.org/10.1007/s00362-020-01211-2, SCI, 已标注。 （8）Yin, C. M. and Huang, H.* A Method of Constructing Optimal Sliced Uniform Designs under Discrete Discrepancy. Stat, 2021, doi: 10.1002/sta4.388。 （9）蒙海苗; 韦煜明; 晏振*; 一类四阶非线性微分方程零解的稳定性, 大学数学, 2019, 35（4）. 中文核心期刊, 已标注。 五、课题的社会经济效益情况 本课题属于基础研究,没有直接从事经济效益的转化和应用,但所得的研究成果可以为实际工作者提供参考依据,特别是对新型药物的研发以及治疗流行性病毒 （如新冠肺炎等）具有积极的指导作用。 六、人才培养情况 课题负责人黄恒振在项目进行期间（2018 年1月-2020 年12月）一共培养硕士研究生15 名,其中学术型硕士3 名,专业型硕士12 名,已毕业的学生均全部顺利找到工作;积极参与学生科研指导工作,指导17 级硕士生周冬宇发表学术论文1 篇,指导18 级硕士生刘君健发表学术论文1 篇,指导19 级硕士生林翠波发表学术论文1 篇,并有多篇学生论文正在审稿过程之中;其中18 级硕士生刘君健已顺利考上双一流高校博士。