[01390825]基于β-arrestin-2依赖性信号通路探讨蒲黄总黄酮抗胰岛素抵抗的实验研究

1.课题来源与背景 2型糖尿病、代谢综合征等多种代谢性疾病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题之一,其发病的中心环节和病理生理学基础是胰岛素抵抗。研究证实,胰岛素信号通路异常是胰岛素抵抗发生的重要机制,因此提高胰岛素信号通路活性是防治胰岛素抵抗的重要策略之一。除了PI3K信号通路外,β-arrestin-2依赖性胰岛素信号通路的发现为防治胰岛素抵抗提供了新的潜在作用靶点。血瘀证是胰岛素抵抗关键的中医证型之一,并贯穿于其整个过程。目前,活血化瘀中药蒲黄已用于治疗2型糖尿病,但潜在的分子机制尚未清楚。本项目基于β-arrestin-2依赖性胰岛素信号通路探讨蒲黄提取物蒲黄总黄酮（PTF）改善胰岛素抵抗的潜在机制,为临床应用蒲黄以及开发蒲黄新制剂防治胰岛素抵抗相关性疾病提供科学依据。 2.研究目的与意义 观察PTF对胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性以及对β-arrestin-2 依赖性信号通路相关信号分子的影响,探讨PTF改善胰岛素抵抗的分子机制,为临床应用蒲黄以及开发蒲黄新制剂防治胰岛素抵抗相关性疾病提供科学依据。 3.主要论点与依据 项目研究采用高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素腹腔注射的方法诱导建立胰岛素抵抗大鼠模型。该模型大鼠具有高血糖、高胰岛素血症和明显的胰岛素抵抗,与2型糖尿病临床特征类似,表明胰岛素抵抗糖尿病大鼠模型成功建立。然后以胰岛素增敏剂罗格列酮为阳性对照,给予模型大鼠PTF进行治疗4周。结果显示,PTF呈浓度依赖性降低了模型大鼠空腹血糖和HOMA-IR,改善模型大鼠葡萄糖耐量和胰岛素耐量,表明PTF能够改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗。同时,PTF降低了2型糖尿病大鼠TG、TC和LDL-c;但与罗格列酮不同的是,PTF并没有增加2型糖尿病大鼠体重。另外,PTF明显降低2型糖尿病大鼠血浆IL-6水平和一定程度降低血浆TNF-α水平,降低模型大鼠骨骼肌SOCS-3蛋白水平。此外,PTF能够提高2型糖尿病大鼠脂肪组织InsR-β水平和β-arrestin-2蛋白表达;尽管PTF对2型糖尿病大鼠脂肪组织Src和Akt蛋白表达无明显影响,但能够促进Src（Tyr416）和Akt（Ser473）磷酸化。表明,PTF至少部分是通过促进2型糖尿病大鼠脂肪组织β-arrestin-2依赖性信号通路改善胰岛素抵抗。 4.创见与创新 项目研究从β-arrestin-2依赖性信号通路揭示PTF改善胰岛素抵抗的分子机制。 5.社会经济效益,存在的问题 项目研究从β-arrestin-2依赖性胰岛素信号通路揭示PTF改善胰岛素抵抗的分子机制,为临床应用蒲黄以及开发蒲黄新制剂防治胰岛素抵抗相关性疾病提供科学依据。 6.历年获奖情况 项目研究成果尚未参与评奖。 7.成果简介要向社会公布： 胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞对内源性或外源性胰岛素的敏感性和（或）反应性下降,因而正常量的胰岛素产生低于正常的生物效应。研究证实,胰岛素信号通路异常是胰岛素抵抗发生的重要机制,因此提高胰岛素信号通路活性是防治胰岛素抵抗的重要策略之一。除了PI3K信号通路外,β-arrestin-2依赖性胰岛素信号通路的发现为防治胰岛素抵抗提供了新的潜在作用靶点。血瘀证是胰岛素抵抗关键的中医证型之一,并贯穿于其整个过程。目前,活血化瘀中药蒲黄已用于治疗2型糖尿病,但潜在的机制尚未清楚。项目研究从β-arrestin-2依赖性胰岛素信号通路揭示PTF改善胰岛素抵抗的分子机制,为临床应用蒲黄以及开发蒲黄新制剂防治胰岛素抵抗相关性疾病提供科学依据。