技术详细介绍
1、项目名称：依折麦布（别名：依替米贝）
英文名称：ezetimibe
商品名称：益适纯
化学名称：（1- (4-氟苯基）-（3R）-[3-(4-氟苯基）-（3S）-羟丙基］－（4S)-（4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮）/1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺
分子式：C24H21F2N03
分子量：409.42
CAS号：163222-33-1
结构式：
2、剂 型：片剂（白色素片）
3、注册分类：化药3+6
4、规 格：10mg
5、适 应症：原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)。
6、用法用量：患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。本品推荐剂量为每天1次，每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。本品可在1天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。老年患者不需要调整剂量。年龄大于等于10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。不推荐小于10岁儿童应用本品。轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)(见药代动力学)。肾功能受损患者不需要调整剂量。与胆酸螯合剂合用：应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
7、是否医保：否
8、零售价：10mg*5片 46.5元
二、国内外市申报情况
国外上市情况：依折麦布（ezetim- ibe）是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年10月被FDA批准上市，商品名为艾泽庭(Zetia)。
在中国上市和注册情况列表
原料API 制剂 备注
已上市 国产 0 0
进口 0 1 新加坡先灵葆雅进口片剂（商品名：益适纯）10mg 批准日期2006-4-19
注册申报 国产 0 0
进口 0 1 申请号：JXHS1100053，印度梯瓦制药，在审评2011-05-10
政策法规
行政保护：无
新药保护：无
专利保护：中国化合物专利2014年到期。
1、用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物CN94193466.7 先灵葆雅1994.9.14（化合物专利）
2、作为降血胆甾醇剂的糖取代的2-氮杂环丁烷酮CN01821133.X 先灵葆雅 2001.12.17（化合物专利，但是与第一个专利重复，虽授权，可不关注）
3、一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法CN100564357C 浙江天宇药业2006.10.20（起始原料专利）
4、含有胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和一种稳定剂的组合物03817844.3 默克和先灵葆雅2003-07-22(组合物专利)
5、高血压症治疗剂CN101010080 B 兴合株式会社2005.8.30 （组合物专利）
6、依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体200680048575.4 吉瑞工厂2006-12-18（制备方法和中间体专利）
四、产品特点：
【药理作用】
本品是一种口服、强效的降脂药物其作用机制与其它降脂药物不同(如他汀类胆酸鳌合剂(树脂类)苯氧酸衍生物和植物性固醇南化物)。本品附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收．从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌(如胆酸骜台剂)．也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀粪)。与安默剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54％。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平优于两种药物的单独应用。本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸．胆汁酸，孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中Tc．LDL-c，ApoB，TG及HDL-c水平，依折麦布单独使用或与HMG－COA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。
【药代动力学】
吸收口服后，依折麦布被迅速吸收．并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖昔酸［依折麦布一葡萄糖昔酸］。依折麦布一葡萄糖苷酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度(Cmax}．而依折麦布则在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中故无法测得其绝对生物利用度。lOmg依折麦布片同食物(高脂或无脂饮食)一起服用并不影响其口服生物利用度，本品可以与食物一起或分开服用。分布依折麦布及依折麦布－葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7％及88－92％代谢：主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合［Ⅱ相反应］并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢（Ⅰ相反应）。依折麦布和依折布一葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要物衍生物，分别与血浆中总物浓度的10－20％和80－90％。血浆中依折麦布和依折麦布－葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肝肠循环。依折麦布和依折麦布－葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为22小时。清除受试者口服”c—依折麦布(20mg)后．总依折表布约占血浆总放射性的93％。在10天的收集期内．从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78％和11％。48小时后血浆中检测不到放射性。肝功能不全轻度肝功能不全患者lChild-Pugh评分5或e)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约17倍。在对中度肝功能不全{Child-Pugh评分7～9)的患者进行的为期14天的多次给药研究中．患者每天服用本品10mg．在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(c}did—Pugh评分，9)患者的影响尚未明确因此不推荐依折麦布用于这些患者。(见禁忌症及注意事项．肝功能不全)肾功能不全严重肾功能不全In=8：平均CrCl<30ml／min，173m2)患者单剂量应用10mg依折麦布后其总依折麦布曲线下面积较正常人群(n=9)增加15倍。此结果并无临床显著性意义。故在肾功能损害患者中无须调整剂量。但该研究中的一名患者l接受肾移植并接受多种药物，包括环孢菌素)的总依折麦布暴露量较正常人群高出12倍。性别女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高值<20%.男性和女性患者用安全性及用后ldl-c降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。种族根据药代动力学善萃分析。在黑种人及白种人中间．药代动力学无差别。
五、临床疗效：
1、依折麦布单药治疗
与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17％-23％，使TC水平降低15％以上，而其不良反应发生率与安慰剂相似[4-6]。此外，这些研究还发现依折麦布还可以对ApoB、HDL-C、TG以及C反应蛋白产生有益影响。对于难治性家族性高胆固醇血症患者，应用依折麦布亦可使其LDL-C降低7％[7]。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20％-40％），但该药具有良好的安全性和耐受性，因而更利于临床推广应用。
积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C与TC水平则是其核心策略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依折麦布的效果仅次于他汀类药物，因此可用于以胆固醇升高为主要表现、但不能耐受他汀治疗者的替代治疗。
2、与他汀类药物联合应用
在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后许多患者胆固醇水平仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6％左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)控制在目标值以下。一般来讲，联合应用他汀与其他调脂药物（如贝特类或烟酸类药物等）既有助于进一步降低TC和LDL-C水平，还可有效治疗低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症与高TG血症等混合性血脂异常。然而，由于此种联合方式可以显著增加肝毒性和肌毒性等不良事件发生率，使其临床应用受到很大限制。
如前所述，胆固醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥降胆固醇作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的数量可能会继发性增加。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活性藉以减少内源性胆固醇合成，由于二者作用机制具有互补性，其与胆固醇吸收抑制剂联合应用时可以更为有效的发挥降胆固醇作用。近年研究表明[8-10]，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18％-25％，其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。现有研究证实：（1）与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低TC与LDL-C水平；（2）接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的降胆固醇作用；（3）联合应用二类药物还可对TG、HDL-C、apo-B、甚至C反应蛋白发挥有益影响；（4）联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。现有研究提示，对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和胆固醇吸收抑制剂可被视为合理选择。
3、与非诺贝特联合应用
混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于严重高TG血症患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示[11,12]，在保证降TG疗效与治疗安全性的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20％以上。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。这些研究结论为混合性血脂异常的治疗提供了新思路。
六、立项依据：
疾病背景
心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。判断血脂异常症，临床上常检测血总胆固醇（ＴＣ）、三酰甘油（ＴＧ）和高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）水平，通常分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合型血脂异常症３种。其治疗方法是降低血ＴＣ、ＴＧ和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）水平，提高血ＨＤＬ－Ｃ水平。
随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。
根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，18 岁以上居民总患病率为18.6％，全国患者总人数达1.6 亿。按照每人每日平均服用药物费用计算，降血脂药物的市场空间相当巨大。
图 1：2003-2009年全国降血脂药物市场销售规模及趋势
市场分析
从主要品种的市场份额上分析，2007 年排名前五位的品种的份额总为81.94%，2009年排名前五位品种的市场份额为82.05%，其中排名前四位产品均属他汀类药物（分别是：阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀），并占据77%的份额，其市场集中率较去年同期要高，可见在我国血脂治疗药物中，“他汀”占领绝一大壁江山。
从医院降血脂药物市场增长率来看，总体依然有20%以上的增长。其中阿托伐他汀延续高速增长（2009年增长率为43.97%），同时罗素他汀、依折麦布、吉非罗齐、多廿烷醇几个新药物，势必加大该类药物的市场竞争力。
据全球医药销售数据显示，2009 年心血管治疗药物销售金额达352.81 亿美元，较2008 同期增长4.9个百分点，而头号重磅药物阿托伐他汀（Liptor，立普妥）则以132.88 亿美元的销售业绩占据其37.64%，雄踞世界畅销药品首位，成为全球医药市场上叱咤风云的宠儿。“同族”兄弟—辛伐他汀、普伐他汀的市场表现也不错。尽管他汀类药物已经辉煌多年，但仍保持着旺盛的生命力和绝对的战斗力，并且不断有新的适应症出现，“他”的前景一片欣欣向荣。且我国他汀类药品市场格局稳步上升，他汀类药物在中国降脂药物市场中也占据了90%以上的市场。
2009 年，市场份额前十位品牌占领降血脂药物整体市场的82.38，同比去年下降1个百分点，其中外资合资品牌占据六位，市场份额占64.33%，较2008年减少了2.95%。国产品牌有北京嘉林的阿乐、山东鲁南的益平、北大维信的血脂康和南新的辛可四个品牌，占降血脂整体市场的18.05%，比2008 年增加了1.6%。
图 3：2009年降血脂临床用药市场份额前10位品牌
七、产品优势：
依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间的相互作用，安全性和耐受性良好。他汀类药物与依折麦布联合应用可以分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳疗效。已有临床研究显示：依折麦布单独使用对胆固醇水平降低的幅度不大，但与他汀类药物合用时，显示出显著的协同作用，可减少他汀类药物的使用量，减少不良反应的发生率。
目前只有一部分病人对他汀类降脂药有较好的耐受且能达到NCEP/ATP Ⅲ血脂标准，大部分病人单独应用他汀类药物不能实现血脂达标。由于他汀类药物的肝毒性和肌病等不良反应的发生率是随着剂量的增加而增加，且普遍存在“6％规律”，即在他汀类药物初始剂量的基础上增加1倍的剂量，其降低LDL-C水平的疗效只增加6％，因此这类药物在降脂治疗中仍存在局限性。多项研究结果证实,依折麦布与最低剂量他汀类药物联用时降低LDL-C的疗效,相当于单独应用最高剂量他汀类药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍。作为第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物，依折麦布将在降脂领域发挥更大的作用，而且依折麦布和辛伐他汀的复方制剂Vytorin也于2004年经FDA批准上市。是一个很有潜力的品种，值得关注。
八、技术分析
产品和技术开发论述
原辅料分析：原料和制剂同时申报。
质量标准：参照制剂进口标准自行拟定。