[01474421]IDO激活后诱导的有毒色氨酸代谢产物的增加是慢性颞叶癫痫相关性抑郁的重要原因和生化标记

一、课题的来源与背景 癫痫患者抑郁发生率显著高于普通人群,该类患者生活质量受到显著影响,自杀风险增加,术后1年发作加重,发生耐药几率增高 2.2 倍,而且手术治疗失败概率也更高。所以明确癫痫相关性抑郁发生机制,采取相应的措施进行防治具有重要意义。柴胡疏肝汤能够改善抑郁,其机制不明。 二、研究的目的与意义 （1）明确色氨酸代谢通路在癫痫相关性抑郁中的作用,色氨酸代谢通路的变化可以作为癫痫相关性抑郁的生化标记;（2）色氨酸代谢通路的抑制剂可用于癫痫相关性抑郁的防治;（3）阐明柴胡疏肝汤改善抑郁样行为和癫痫相关性抑郁的机制;（4）炎症在癫痫及癫痫相关性抑郁中的作用。 三、主要论点与论据 （1）证实了IDO 激活以及 KYN/TRY比值升高及 3-HK浓度增加是慢性颞叶癫痫患者以及颞叶癫痫合并抑郁患者的生化标记,癫痫合并抑郁患者 BDI 评分与IDO、血浆 3-HK相关。（2）动物模型体内证实了柴胡疏肝汤通过抑制外周血IL-1β和IL-6表达,正常化色氨酸代谢通路,改善氟西汀抵抗的TLE相关性抑郁样行为。它提示了我们对于一些五羟色胺再摄取抑制剂耐药的难治性癫痫相关性抑郁,我们可以考虑使用中药来进行治疗。（3）研究发现癫痫相关性抑郁大鼠血清IL-1β浓度和海马IL-1β mRNA表达上调,地塞米松/促肾上腺皮质激素释放激素测试不同阶段CORT水平均明显升高,海马5-HTT mRNA表达正常,中缝核5-HT1A mRNA表达上调。海马5-HT浓度和5-HIAA/5-HT比率下降。柴胡疏肝汤通过抑制外周和中枢IL-1β表达,正常化失调的HPA轴,增强中缝-海马通路5-HT转运改善对氟西汀抵抗的颞叶癫痫相关性抑郁样行为。（4）研究还发现肠易激综合征大鼠模型出现血清 IL-6、IL-1β 水平升高,地塞米松 /促肾上腺皮质激素释放激素测试不同时间段 CORT 水平升高,结肠 5-HT 含量增加,CRHR1 mRNA 的表达上调,回缩反射中压力阈值降低,而避水应激实验中粪粒数明显增加。 柴胡疏肝汤通过下调 IL-6、IL-1β 水平,纠正失调的 HPA 轴,减少结肠 5-HT 含量,抑制结肠 CRHR1 mRNA 的表达,降低大鼠肠道敏感性而治疗肠易激综合征。（5）LPS诱导的抑郁小鼠模型出现24h内的体质量减轻,6h自由活动测试中活动计数减少,FST和TST中不动时间增加,脑组织IL-1β、TNF-α和IDO mRNA表达水平增加,5-HT/TRY比值下降,5-HIAA/5-HT和KYN/TRY比值升高。CHSGD通过抑制脑IL-1β、TNF-α水平,进一步抑制IDO mRNA表达,正常化TRY代谢通路,改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。（6）我们还对儿童及青少年癫痫患者伴发抑郁的影响、原因、特点、应对措施等相关研究进展作一综述。儿童癫痫患者伴发抑郁有其自身的特点,应重视对儿科癫痫患者伴发抑郁的识别和治疗。（7）我们还对癫痫相关性抑郁的炎症机制研究进展进行了综述。炎症在癫痫相关性抑郁中的具有重要作用,癫痫反复发作本身以及发作导致的应激,导致中枢和外周的炎症,在破坏血脑屏障的同时,外周的炎性反应在中枢出现,炎症导致HPA轴亢进;IDO激活后色氨酸代谢通路有毒代谢产物增加;氧化／硝化应激通路激活后ROS和RNS增加,这些机制相互作用,维持炎症的循环。阻断其中的一环,均可能阻止癫痫相关性抑郁的发展。（8）对癫痫相关性抑郁动物模型的研究进展进行综述。（9）血脑屏障破坏后白蛋白进入中枢导致脑兴奋性增高的机制进行了综述。（10）对炎症在慢性癫痫发作中的作用进行了综述。 四、创见与创新 （1）首次在癫痫患者体内明确了色氨酸代谢通路在癫痫相关性抑郁中的作用,色氨酸代谢通路的变化可以作为癫痫相关性抑郁的生化标记;（2）系统证实了柴胡疏肝汤通过正常化色氨酸代谢通路,正常化失调的HPA轴,增强中缝-海马通路5-HT转运改善氟西汀抵抗的TLE相关性抑郁样行为;（3）对癫痫相关性抑郁动物模型、炎症机制,儿童及青少年癫痫患者伴发抑郁的影响、原因、特点、应对措施进行了综述。（4）对癫痫的炎症机制进行了综述。 五、社会经济效益,存在的问题 揭示了癫痫及癫痫相关性抑郁的机制,为其防治带来希望,揭示了柴胡疏肝汤治疗癫痫相关性抑郁和抑郁的机制。条件成熟时可以开发为新型的抗癫痫药和癫痫相关性抑郁的防治药物。带来较好的社会经济效益。存在的问题主要是资助经费不够充足,论文发表周期长,还有一篇未发表。 六、历年获奖情况 还没获奖。但发表了10篇核心期刊论文,协助其他导师培养了2名研究生。