技术详细介绍
项目：
名称：苯甲酸阿格利汀（850649-62-6）
商品名：Nesina
化学名：
分子式：C25H27N5O4 分子量461.513
剂型：薄膜包衣片剂 规格：25mg 黄色；12.5mg 淡黄色；6.25mg 淡红色
适应症：II型糖尿病
原研厂家：日本Takeda公司2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准
项目简介：
阿格列汀为丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素的分泌,从而发挥降糖疗效。
【专利情况】 原始化合物专利无权，这篇专利之后在2011年武田又申请了四篇此专利的分案申请，目前均在审。
【开发上市情况】苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。
【产品特点】苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。
DPP-Ⅳ是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-Ⅳ被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-Ⅳ是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。
Alogliptin高度选择性地显著抑制DPP-4，延缓胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的灭活。GLP-1有助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌，到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor）或噻唑烷二酮类治疗者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。
Alogliptin对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例也没有病人因不良反应而中途退出在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。
【市场前景】 糖尿病是由于胰岛素分泌及（或）作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。糖尿病是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据WHO的估计，目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右，至2025年将达3亿。中国糖尿病患病率亦在急剧增高，从20世纪80年代至90年代中期增加了4～5倍，估计现已有糖尿病患者三四千万。我国属糖尿病患病大国，目前世界排名第二，防治糖尿病的任务非常的艰巨，降糖药物的市场是非常大的。
阿格列汀高度选择性地显著抑制DPP-4，延缓胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的灭活。研究显示，阿格列汀对DPP-Ⅳ的IC50为7nmol/L；对DPP-Ⅱ,DPP-Ⅲ,DPP-Ⅸ脯氨酰肽链内切酶（PREP）、呈纤维细胞活化蛋白（FAP/seprase）和类胰蛋白酶也有相对较高的选择性给大鼠单剂量使用本品10 mg／kg，对DPP-Ⅳ的平均峰值抑制率大于85％，且抑制效应持续12小时以上。给犬经口单剂量使用本品3 mg／kg，对DPP-IV的平均峰值抑制率大于95％，给药后0.5小时达最大抑制效应，且在给药后12小时仍能维持明显的抑制效应。给猴经口单剂量使用本品2-30 mg/kg，对DPP-Ⅳ的平均峰值抑制率大于80％，且在给药后约24小时达最大抑制效应。给C57BL6小鼠经口单剂量使用本品后，其葡萄糖耐量改善，且血浆胰岛素水平提高。
一项在2型糖尿病患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照临床试验评价了本品多剂量使用的有效性及耐受性。受试患者分别接受本品(25、100或400 mg)或安慰剂治疗，1日1次，共14天，共有54名受试者完成了该项试验。结果显示，本品可大幅度抑制血浆DPP一Ⅳ活性；在用药第l天和第14天，本品所有剂量组的峰值抑制率为93．8％～98．8％；到达峰抑制作用的中值时间是1.0一2.5h；在药后第14天末次给药后72小时，药品各剂量组的平均抑制率为66.3％一81.6％；在第14天，与基线值（第1天）相比。本品所有剂量组的平均餐后血糖浓度均显著下降，下降值分别39.9、48.6和68.3 mg／dL；且本品所有剂量均耐受性良好。
阿格列汀与磺酰脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类和胰岛素等目前临床上标准降糖药联用的疗效表明本品可明显降低血红蛋白Alc水平，且均达到主要指标，耐受性良好，对病人体重影响不明显，与安慰剂相比，未增加低血糖发生率。
工艺：
目前该产品我公司工艺已经达到kg级别，工艺稳定，产品质量符合报批标准
名称：苯甲酸阿格利汀（850649-62-6）
商品名：Nesina
化学名：
分子式：C25H27N5O4 分子量461.513
剂型：薄膜包衣片剂 规格：25mg 黄色；12.5mg 淡黄色；6.25mg 淡红色
适应症：II型糖尿病
原研厂家：日本Takeda公司2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准
项目简介：
阿格列汀为丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素的分泌,从而发挥降糖疗效。
【专利情况】 原始化合物专利无权，这篇专利之后在2011年武田又申请了四篇此专利的分案申请，目前均在审。
【开发上市情况】苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。
【产品特点】苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。
DPP-Ⅳ是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-Ⅳ被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-Ⅳ是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。
Alogliptin高度选择性地显著抑制DPP-4，延缓胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的灭活。GLP-1有助于改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌，到目前为止，Alogliptin可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor）或噻唑烷二酮类治疗者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。
Alogliptin对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例也没有病人因不良反应而中途退出在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。
【市场前景】 糖尿病是由于胰岛素分泌及（或）作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。糖尿病是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据WHO的估计，目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右，至2025年将达3亿。中国糖尿病患病率亦在急剧增高，从20世纪80年代至90年代中期增加了4～5倍，估计现已有糖尿病患者三四千万。我国属糖尿病患病大国，目前世界排名第二，防治糖尿病的任务非常的艰巨，降糖药物的市场是非常大的。
阿格列汀高度选择性地显著抑制DPP-4，延缓胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的灭活。研究显示，阿格列汀对DPP-Ⅳ的IC50为7nmol/L；对DPP-Ⅱ,DPP-Ⅲ,DPP-Ⅸ脯氨酰肽链内切酶（PREP）、呈纤维细胞活化蛋白（FAP/seprase）和类胰蛋白酶也有相对较高的选择性给大鼠单剂量使用本品10 mg／kg，对DPP-Ⅳ的平均峰值抑制率大于85％，且抑制效应持续12小时以上。给犬经口单剂量使用本品3 mg／kg，对DPP-IV的平均峰值抑制率大于95％，给药后0.5小时达最大抑制效应，且在给药后12小时仍能维持明显的抑制效应。给猴经口单剂量使用本品2-30 mg/kg，对DPP-Ⅳ的平均峰值抑制率大于80％，且在给药后约24小时达最大抑制效应。给C57BL6小鼠经口单剂量使用本品后，其葡萄糖耐量改善，且血浆胰岛素水平提高。
一项在2型糖尿病患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照临床试验评价了本品多剂量使用的有效性及耐受性。受试患者分别接受本品(25、100或400 mg)或安慰剂治疗，1日1次，共14天，共有54名受试者完成了该项试验。结果显示，本品可大幅度抑制血浆DPP一Ⅳ活性；在用药第l天和第14天，本品所有剂量组的峰值抑制率为93．8％～98．8％；到达峰抑制作用的中值时间是1.0一2.5h；在药后第14天末次给药后72小时，药品各剂量组的平均抑制率为66.3％一81.6％；在第14天，与基线值（第1天）相比。本品所有剂量组的平均餐后血糖浓度均显著下降，下降值分别39.9、48.6和68.3 mg／dL；且本品所有剂量均耐受性良好。
阿格列汀与磺酰脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类和胰岛素等目前临床上标准降糖药联用的疗效表明本品可明显降低血红蛋白Alc水平，且均达到主要指标，耐受性良好，对病人体重影响不明显，与安慰剂相比，未增加低血糖发生率。
工艺：
目前该产品我公司工艺已经达到kg级别，工艺稳定，产品质量符合报批标准