[01656904]新型靶向拓扑异构酶I的抗肿瘤化合物库的设计、合成及生物活性研究

我们设计、合成和表征了两大类56个化合物,包括45个2, 3-二取代喹唑酮类化合物（五个系列）和11个N-杂苯并菲啶类衍生物, 研究了这些化合物的抗癌活性, 并对前者的抗癌作用机制进行了研究。 1、（取代）邻氨基酸和乙酐加热回流,所得产物分别与丁胺,N,N-二甲氨基丙胺,N,N-二甲氨基乙胺等反应,再和芳香醛缩合得到5个系列45个2-芳乙烯基-4-喹唑酮,其结构经NMR,MS,IR和单晶X射线衍射确认。 用MTT法测试了45个化合物对MGC-803（胃癌细胞）、NCI-H460（肺癌细胞）、HepG2（肝癌细胞）、A549（肺癌细胞）、A375（人皮肤黑色素瘤细胞）的体外抗肿瘤活性,发现其中16个化合物对这五种癌细胞都具有较高的抗癌活性（IC50：3.05,18.71μmol/L）。利用流式细胞技术研究了4a和14c对MGC-803细胞周期的影响,结果表明化合物4a和14c将MGC-803阻滞在G2和S期。 研究表明14c是p53磷酸化和乙酰化双靶向的抑制剂。它通过抑制p53（s392）位点的磷酸化和p53（k373）位点的乙酰化来封闭p53的功能.14c封闭p53功能后通过p21放开对cdk2激酶的管制,进而促使凋亡信号逐级传递;凋亡信号传递到线粒体后,细胞通过快速上调促凋亡蛋白Bim,同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达启动凋亡过程。本研究为以封闭p53功能为新型靶点的抗肿瘤药物设计提供了重要参考。 2、取代芳乙酸酯依次与DMFDMA及芳胺反应,所得产物加热关环得到3-芳基-4-羟基喹啉;它与三氯氧磷反应得3-芳基-4-氯喹啉,再依次与伯胺、氯甲酸乙酯反应,所得产物加热关环即可得到N-杂苯并菲啶类化合物,其结构经NMR和HRMS进行了表征确认。 对MGC-803（人胃癌细胞）、NCI-H460（人肺癌细胞）、HepG-2（人肝癌细胞）以及7404（人肝癌细胞）的体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的目标化合物对这四种癌细胞均具有很好的抑制活性.其中,24f对肿瘤细胞系NCI-H460,7404和HepG2抑制活性最好,IC50值分别为0.477,0.577和0.022μmol/L;而24g对肿瘤细胞系MGC-803的抑制活性最好,IC50值为1.547μmol/L。